Tipos de cambios cromosómicos

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Aunque los cambios cromosómicos son altamente variables, se pueden agrupar en dos categorías generales. En cambios estructurales equilibrados, el material genético se intercambia uniformemente. Un ejemplo de un cambio estructural equilibrado es la translocación del cromosoma Filadelfia. En ese caso, aunque la información genética se reorganizó en un gen anormal, resultó de un intercambio uniforme de ADN.

A la inversa, en cambios estructurales no recíprocos o desequilibrados, el intercambio no es igual, y el material genético se agrega o se pierde. Esto puede ir desde la pérdida o ganancia de un solo par de bases hasta la pérdida o ganancia de cromosomas completos.

Los científicos han planteado la hipótesis de que los cambios patogénicos primarios en el cáncer se deben a reordenamientos equilibrados, mientras que los cambios secundarios que ocurren durante la progresión del cáncer provienen de cambios desequilibrados (Mitelman, 2005). El cáncer es una enfermedad progresiva y de múltiples etapas, y los cambios cromosómicos tempranos proporcionan a la célula una ventaja proliferativa. A menudo, estos cambios secuestran o interfieren con los mecanismos de control celular normales al interrumpir los protooncogenes y los genes supresores de tumores y permiten que ocurran cambios adicionales en el genoma.

Las células cancerosas generalmente obtienen múltiples tipos de aberraciones cromosómicas durante la progresión del tumor, incluidos los reordenamientos, las eliminaciones y las duplicaciones. Como resultado, el genoma se vuelve progresivamente más inestable.

Reordenamientos cromosómicos

Los reordenamientos cromosómicos pueden conducir al cáncer ya sea formando un gen híbrido o causando la desregulación de un gen. Recordemos la historia del cromosoma Filadelfia, que se forma debido a una reorganización que crea el gen híbrido bcr-abl. La proteína aberrante codificada por el gen híbrido acelera la división celular y está asociada con la leucemia mieloide crónica.

Los genes híbridos se fusionan a partir de porciones de dos genes diferentes en los puntos de ruptura de reordenamiento. Estos reordenamientos pueden ser detectados por científicos que utilizan la hibridación de fluorescencia in situ (FISH). Hasta ahora, se han identificado más de 200 de estas fusiones (Mitelman, 2005), y con frecuencia involucran oncogenes, como MLL, RET y EWSR1. A veces, el mismo gen híbrido está presente en múltiples tipos de cáncer, lo que indica que dichos genes no son específicos de determinados tipos de cáncer, sino que estos genes podrían iniciar la progresión del cáncer en una variedad de tejidos diferentes (Mitelman, 2005).

La desregulación generalmente conduce a la sobreexpresión de un gen o proporciona una ventaja proliferativa. Por ejemplo, el elemento regulador de un gen constitutivamente activo (como un gen de inmunoglobulina) podría transponerse, dando como resultado la activación de un gen normalmente silencioso (Mitelman, 2005). Las mutaciones en los genes de reparación del ADN humano, que mantienen la integridad genómica, también pueden desregular los procesos celulares normales y permitir que ocurran mutaciones de proliferación adicionales. Por lo tanto, la desregulación de los genes normales puede contribuir a la conversión de células normales en células cancerosas.

Deleciones y duplicaciones

En cánceres como el tumor de Wilms y el retinoblastoma, las eliminaciones o inactivaciones de los genes son responsables de iniciar la progresión del cáncer (Mitelman, 2005). De hecho, la inactivación de los genes supresores de tumores se asocia con muchos tipos de cáncer, ya que las regiones cromosómicas asociadas con los supresores de tumores generalmente se eliminan o mutan. Por ejemplo, las deleciones, inversiones y translocaciones se detectan comúnmente en la región cromosómica 9p21 en gliomas, cánceres de pulmón de células no pequeñas, leucemias y melanomas (Cairns y al., 1995). Estos cambios cromosómicos inactivan un supresor de tumores llamado inhibidor de quinasa dependiente de ciclina 2A (Cairns y al., 1995). Junto con estas deleciones de genes específicos, también se pueden perder grandes porciones de cromosomas. Por ejemplo, los cromosomas 1p y 16q se pierden comúnmente en células tumorales sólidas (Albertson y al., 2003).

Referencias: https://camstanbookspain.blogspot.com/p/enfermedades-geneticas-clasificacion.html